第26届美国基因治疗与细胞治疗学会（ASGCT）年会将于2023年5月16~20日在洛杉矶举行。ASGCT成立于1996年，在全球拥有超过5000名成员，是******的专业从事CGT研究的非赢利性组织，也是CGT领域最具权威性与公信力的机构。ASGCT大会每年吸引全球各地数以千计的学者、FDA官员、工业界代表、投资人参加。
近年国内CGT领域研发机遇与挑战并存，天泽云泰潜心不倦，重视自主创新，研发团队、转化团队与临床团队携手以亟需满足的临床需求为导向，持续将研究转化为科技成果，服务患者。春有约，花不误，天泽云泰将于2023年5月17-18日在洛杉矶会议现场展示下列研究，涵盖CNS与眼科管线的AAV基因治疗、CRISPR基因编辑技术平台与脂质纳米粒技术平台最新进展。
基于AAV载体的基因替代治疗
An Adeno-associated Virus-based Combination Gene Replacement Therapy for Parkinson's Disease
Poster Number: 374
Presentation Date: 2023-5-17
帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病。目前可用的治疗方法主要是提供多巴胺衍生物，但其无法改变疾病进展；并且随着疾病进展，副作用如左旋多巴剂量升高引起的运动障碍等逐渐变得难以控制。据推测晚期PD患者纹状体中AADC表达的逐渐降低是对左旋多巴反应降低的主要原因之一，因此纹状体补充AADC具有作为PD的有效长期治疗的潜力。
VGN-R09b作为重组AAV9，能递送人AADC和一种直接分布在纹状体中的神经营养因子基因序列。本研究利用PD小鼠模型，纹状体内递送VGN-R09b后，进行了AADC与神经营养因子表达、动物行为变化与多巴胺能神经元变性等多项评估，结果提示纹状体内注射VGN-R09b呈剂量依赖性地改善PD动物模型的运动障碍，保护多巴胺能神经元，并提高AADC活性。
An Adeno-associated Virus-based Gene Replacement Therapy for Type II Gaucher Disease
Poster Number: 881
Presentation Date: 2023-5-18
戈谢病（GD）是一种罕见遗传代谢障碍性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA1）突变导致机体溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性降低所致，其中II型（GD2）主要表现为急性神经系统病变。而现有的酶替代疗法及底物减少疗法是只针对戈谢病非神经症状的治疗，无法通过血脑屏障。
VGN-R08b是一种基于AAV的基因替代疗法，通过侧脑室注射（ICV）注射时将转导神经元细胞和神经胶质细胞。在GCase功能丧失细胞模型中，研究显示VGN-R08b有效地恢复了GCase活性。在GD2小鼠模型中，VGN-R08b显著改善了GD模型小鼠的活力，运动活性和运动协调性。在IND-enabling毒理学研究中，初步结果显示VGN-R08b具有良好的耐受性。此外，一项由研究者发起的VGN-R08b临床研究于2023年3月在上海交通大学医学院附属新华医院启动，近期已完成首例受试者给药。
Discovery and Characterization of a Safe and Efficacious Gene Replacement Therapy for Treating Bietti Crystalline Dystrophy
Poster Number: 708
Presentation Date: 2023-5-17
结晶样视网膜变性（BCD）是常染色体隐性遗传的进展性视网膜变性疾病，其致病基因是CYP4V2，编码一种与脂肪代谢相关的蛋白酶，目前缺乏有效的临床治疗手段。
VGR-R01是一种基于ssAAV8的基因替代疗法，已通过启动子筛选和CYP4V2基因密码子优化进行了优化。在体外和体内均观察到功能性CYP4V2的高表达。在采用BCD患者iPSC-RPE的体外药效研究中，观察到CYP4V2的强表达，且脂质积累减少，EPA诱导的RPE凋亡减弱，表明VGR-R01对改善RPE细胞功能有益。在BCD小鼠模型中，VGR-R01注射后可见视觉功能改善。此外，VGR-R01给药后CYP4V2长期表达主要见于眼组织，表明VGR-R01的组织特异性递送。在兔和非人灵长类的毒理学研究中，未发现VGR-R01有安全性问题。
Initial Findings of Retinal Gene Therapy in Patients With Bietti Crystalline Dystrophy
Poster Number: 803
Presentation Date: 2023-5-17
在首都医科大学附属北京同仁医院进行的由研究者发起临床试验“VGR-R01治疗结晶样视网膜色素变性（BCD）的早期临床研究”（NCT05399069），目前已完成全部3例受试者给药，其随访3-6个月的初步结果提示VGR-R01具有良好的耐受性，且迅速改善视功能。安全性结果显示，无严重不良事件（SAEs）或死亡；所有不良事件均被评估为与VGR-R01无关；最常报告的AE是视网膜脱离（与手术相关）和白细胞计数升高（与预防性免疫抑制治疗相关）。大多数AE的严重程度较轻，无需干预即可恢复。
VGR-R01的多中心、剂量递增I期临床试验（NCT05694598）近期相继在首都医科大学附属北京同仁医院（PI魏文斌教授）与上海市第一人民医院（PI孙晓东教授）启动，首个剂量组已完成给药，目前受试者招募仍在继续。
CRISPR基因编辑技术平台
Enhanced AaCas12bMax-Mediated Disruption of a cis-Element in HBG promoter to Generate HPFH Mutations in HSPCs for the Treatment of β-Thalassemia
Poster Number: 1239
Presentation Date: 2023-5-18
β地中海贫血是由一系列基因突变导致β血红蛋白产生不足引起的遗传性血液疾病。应用CRISPR/Cas系统编辑造血干细胞，重新激活其红系细胞中的HbF表达，可有效且持久的治疗输血依赖型β地中海贫血，患者接受一次治疗即可终生获益。
本研究评估了具有自主知识产权的V-B型 CRISPR核酸酶（AaCas12bMax）与单链向导RNA（sgRNA）联合使用对HSPC进行基因编辑，用于治疗β地中海贫血治疗的有效性和安全性。在来自健康供体和β地中海贫血患者的HSPC中，实现了对于HBG1/2上游的LRF结合位点高效率的基因编辑（均达到90%以上）；且对于目标位点编辑具有高度特异性，通过多种方法的联合评估，在所有预测的潜在脱靶位点均未检测到的脱靶基因编辑。此外，与未经编辑的HSPC相比，经过编辑的HSPC移植至免疫缺陷小鼠之后，保持了其正常的植入和谱系分化潜力，还观察到经过编辑的HSPC所衍生红系细胞HbF蛋白水平显著性升高。总之，天泽云泰具有自主知识产权的AaCas12bMax基因编辑系统在β地中海贫血治疗中具有巨大的应用潜力。
脂质纳米粒技术平台
Rational Designed Cationic Ionizable Lipids with Unique Hyperbranched Structures Exhibited Excellent in vivo Nucleic Acid Delivery Efficiency
Poster Number: 987
Presentation Date: 2023-5-18
脂质纳米粒（LNP）在核酸类药物递送领域已经获得极大成功，LNP也是目前体内基因编辑临床进展最快的递送策略。尽管基于LNP递送策略的CRISPR疗法已在早期临床试验中表现出良好的编辑效率，然而需要极高的剂量（几十毫克级别）。通过提高阳离子脂质分子介导的溶酶体逃逸能力，可以进步提高LNP的递送效率。基于hexagonal II相转变理论，采用理性设计和迭代筛选策略，合成了并筛选了一系列具有自主知识产权的全新结构的阳离子脂质分子库。与FDA批准的LNP处方相比，候选脂质 VG-L52715 在小鼠和大鼠中的递送效率提高了10 倍以上。于此同时，VG-L52715表现出理想的安全性和代谢特征。IV注射后24h，仅有 0.03% 的未代谢 VG-L52715 残留在肝脏组织中。基于这一递送系统的基因编辑药物正在进一步评估中。极高的递送效率和代谢特征，也有助于利用这一LNP系统实现长期、高剂量、高频次的重复给药。
